力度干燥——流化床制粒的原理、关键工艺参数及常见问题！

一、流化床制粒的技术原理与特点

      流化床制粒技术原理主要是利用气流的作用，使物料粉末宛如在空气中“跳舞"，处于流化状态。与此同时，通过特定的装置喷入粘合剂溶液 ，让粉末颗粒在相互碰撞的过程中逐渐粘合在一起，最终形成具有均匀粒径的球体颗粒。

     流化床制粒技术特点是实现混合、制粒、干燥这几个关键步骤在同一设备内完成。流化床制粒技术制得的颗粒疏松多孔，崩解溶出较快，适用于速释片的生产。另外，对于一些热敏性药物，因流化床制粒技术在制粒过程中能够较好地控制温度，避免药物因受热而变质，为热敏性药物的生产提供了理想的解决方案。

     二、关键控制参数

      1、进风温度

     进风温度是指流化物料粉末的气体温度。物料粉末热稳定好，则进风温度可以稍高；物料粉末热稳定差，则进风温度需要稍低。进风温度高，物料粉末干燥快，不利于颗粒增长，制备的颗粒粒径小；进风温度低，物料粉末干燥慢，有利于颗粒增长，制备的颗粒粒径大。

      2、进风湿度

     进风湿度是指流化物料粉末的气体湿度。进风湿度过大会影响制备颗粒的状态，严重时甚至会导致塌床的发生；进风湿度忽大忽小，会导致制备的颗粒状态批间差异较大。

     3、进风风量

     进风风量是指流化物料粉末气体的气体流量，应使物料粉末处于理想的流化状态，物料粉末理想的流化状态有利于物料粉末的混合均匀、湿法制粒和干燥的全过程。

     进风风量过大，黏合剂溶液挥发过快，黏合作用减弱，不利于颗粒增长，制备的颗粒粒径小，颗粒粒度分布过宽，细粉过多。进风风量过小，黏合剂溶液挥发过慢，物料粉末干燥过慢，利于颗粒增长，制备的颗粒粒径大，也可能会导致物料粉末过湿而黏合成团，引起外干内湿、塌床等事故的发生，以至于制粒失败。

     进风风量在生产过程中是一个动态的平衡值，以能始终使物料粉末处于理想的流化状态为宜，物料粉末混合阶段，物料粉末较轻，较低的进风风量即可。湿法制粒阶段，随着黏合剂溶液的加入，物料粉末先慢慢变重后在干燥的过程中慢慢变轻，进风风量需要随着物料粉末重量的变化而变化，即进风风量慢慢增大后慢慢减小。干燥阶段，进风风量随着物料粉末重量的降低而减小。

    4、喷雾压力

     喷雾压力是影响粘合剂雾化效果和液滴大小的关键因素，进而对颗粒的大小和均匀性产生重要影响。喷雾压力通常在 0.5 - 3 bar 之间，不同的压力值会产生不同的雾化效果。

      当喷雾压力较大时，粘合剂能够被更充分地雾化，形成的雾滴细小且均匀。这些细小的雾滴在与物料接触时，能够更加均匀地分布在物料表面，使得颗粒在形成过程中更加均匀，最终得到的颗粒粒径小且均匀性好。而当喷雾压力较小时，粘合剂的雾化效果不佳，形成的雾滴较大。这些大的雾滴在与物料接触时，分布不均匀，容易导致部分物料吸收过多的粘合剂，而部分物料吸收不足，从而使得颗粒大小不均。

     三、物料与粘合剂的选择策略

     物料的初始粒径对制粒效果有着显著的影响。一般来说，物料需要预处理至 20 - 200 目。物料粒径过粗，其质量和体积较大，在流化过程中需要更大的气流来推动，这就容易导致流化困难。相反，如果物料粒径过细，虽然在流化过程中容易被气流带动，但也容易出现团聚现象。这些细小的颗粒之间相互吸引，形成较大的团聚体，同样会影响流化的稳定性。

     粘合剂在流化床制粒中起着关键的粘结作用，其类型的选择需要根据药物的特性来确定。常见的粘合剂有淀粉浆、PVP（聚乙烯吡咯烷酮）、HPMC（羟丙基甲基纤维素）等 。

     淀粉浆是一种常用的粘合剂，它具有良好的粘合性能和稳定性，价格相对较低。但需要注意的是，淀粉浆的粘度受温度影响较大，在不同温度下的粘度差别明显。所以在使用淀粉浆作为粘合剂时，要特别关注其温度变化，通常建议将淀粉浆加热至 82 - 86℃时停止加热，并在整个制粒过程中始终保持温度大于 60℃，以确保其粘度的稳定性和粘合效果。

     PVP 具有良好的溶解性和粘合性能，能够溶于水或乙醇等溶剂。在流化床制粒中，其常用浓度为 20% 。但使用 PVP 作为粘合剂时，需要注意两个问题。含 PVP 的片剂在储存后通常会变硬，这在一定程度上会影响片剂的崩解和药物的释放，所以 PVP 更适合用于泡腾片或咀嚼片等剂型。PVP 具有较强的引湿性，如果药品对湿度较为敏感，可能会导致药品质量下降。

     HPMC 通常使用的是低粘度型号，常用浓度为 10 - 15%。以水为溶媒时，可以先将 HPMC 分散于 80 - 90℃热水中，搅拌均匀后加冷水溶解；以水 / 乙醇混合溶媒时，可先分散于乙醇中，再加水稀释溶解。HPMC 具有良好的成膜性和稳定性，能够在药物颗粒表面形成一层均匀的薄膜，不仅增强了颗粒的结合强度，还能改善药物的释放性能，适用于一些对药物释放有特殊要求的制剂。

     四、常见问题与解决路径

     1、颗粒质量异常处理

     颗粒质量异常是较为常见的问题，其中粒径不均和颗粒过湿 / 过干是两个典型的情况。

     粒径不均是一个需要重点关注的问题，它会对药品的质量和性能产生显著影响。当出现粒径不均的情况时，首先要检查喷嘴位置与喷雾面积。喷嘴位置的偏差可能导致喷雾不均匀，从而使颗粒在形成过程中获得的粘合剂不均匀，最终造成粒径差异。如果喷嘴位置过高，液滴从喷嘴到达物料的距离较长，增加了液相介质的挥发，造成物料不能润湿全部，使颗粒中细粉增多，呈现喷雾干燥现象。喷嘴位置太低，粘合剂雾化后不能与物料充分接触，所得颗粒粒度不均匀，而且喷嘴前缘容易出现喷射障碍。为了使粒径分布尽可能窄，应尽量调整喷雾面积与湿床表面积一样大，确保物料能够均匀地接触到粘合剂雾滴。

     优化雾化压力也是解决粒径不均问题的关键。雾化压力直接影响粘合剂溶液的雾化效果和液滴大小。

      颗粒过湿或过干同样会影响药品的质量和后续加工。颗粒过湿会导致颗粒之间粘连，影响颗粒的流动性和成型性。而颗粒过干则会使颗粒变得脆硬，在后续的包装、运输和储存过程中容易破碎。

     调整进风温度与喷液速率是解决颗粒过湿 / 过干问题的有效方法。进风温度直接决定了物料的干燥速率，喷液速率则控制着粘合剂的添加量。

      2、设备与工艺优化要点

     除了关注颗粒质量异常问题，设备的维护和工艺的优化也是流化床制粒过程中不可忽视的重要环节，其中过滤袋维护和梯度制粒策略是两个关键要点。

      过滤袋在流化床制粒设备中起着重要的作用，它能够过滤掉流化过程中产生的细粉，保证产品的质量和设备的正常运行。然而，随着制粒过程的进行，过滤袋上会逐渐堆积大量的细粉，如果不及时清理，会导致过滤袋堵塞，影响流化效果。过滤袋堵塞会使气流不畅，物料无法充分流化，进而影响制粒的均匀性和效率。

     为了避免这种情况的发生，需要定期对过滤袋进行反冲清洗。反冲清洗可以利用压缩空气等介质，从过滤袋的背面进行反向吹气，将附着在过滤袋表面的细粉吹落，恢复过滤袋的透气性。一般来说，反冲清洗的频率应根据生产情况和过滤袋的堵塞程度来确定，通常建议每隔一定时间进行一次反冲清洗，以确保过滤袋始终保持良好的工作状态。

     梯度制粒策略是一种优化制粒工艺的有效方法，它能够避免局部粘合剂过量，提高颗粒的质量和稳定性。在传统的制粒过程中，通常采用单一的喷液速率，这可能导致在制粒初期，由于物料表面较为干燥，粘合剂在局部区域迅速吸附，造成局部粘合剂过量，形成大颗粒或结块。而在制粒后期，随着物料逐渐被润湿，粘合剂的分布又可能不均匀，影响颗粒的质量。

     采用梯度制粒策略，即分阶段调整喷液速率，可以有效地解决这些问题。在制粒初期，由于物料的比表面积较大，对粘合剂的吸附能力较强，此时可以适当降低喷液速率，使粘合剂能够均匀地分布在物料表面，避免局部粘合剂过量。随着制粒过程的进行，物料逐渐被润湿，颗粒开始形成，此时可以逐渐提高喷液速率，以满足颗粒生长的需要。通过这种分阶段调整喷液速率的方式，可以使粘合剂在物料中的分布更加均匀，从而得到粒度均匀、质量稳定的颗粒。

     在实施梯度制粒策略时，需要根据物料特性、制粒设备和工艺要求，合理确定各阶段的喷液速率和时间，通过多次试验来优化梯度制粒的参数，以达到最佳的制粒效果。这样的控制策略最终要形成书面要求，固化在工艺规程中，不能总是靠操作人员的经验。